Science：癌症免疫疗法最初靶点——VISTA

虽然机体须要强而有力的上皮细胞来对抗病毒病菌，但神经系统也必须控制这种自由基的强度，以免对健康秘密组织所致伤害。在无论如何10年里，美国科学家Randolph Noelle大学教授制作团队已经见到了许多被神经系统用来“缓和”上皮细胞的化学键。不过，尽管这些被称为“负性确保地适度变异”的化学键通常是坏处的，并能通过适度T蛋白对诱发的上皮细胞来限制诱发的发展，但它们也则会像“刹车”一的集限制神经系统对癌蛋白的拦截。VISTA就是这类负性确保地适度变异里面的一种, 在白血病类固醇关键作用里面起着极为最主要。

VISTA全称为V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与迄今为止被见到的其它在活化的T淋巴蛋白上理解的负性确保地适度变异各有不同，VISTA是一种在naïve T淋巴蛋白上理解的抑制关键作用性应答。先同一时间就有证据确实，敲除VISTA等位基因则会大大上调T蛋白应答的抗病毒免疫力。

在1翌年17日简介刊登于Science翌年刊上的一项分析里面，Noelle大学教授制作团队进一步核查了VISTA在维持naïve T蛋白沉默和耐受方面的新功能[1]。

分析见到，VISTA的等位基因缺少则会导致naïve T蛋白亚群的继续分布区：沉默（不活动）亚群显著减少，记忆的集应答T蛋白亚群减低。在缺乏固有VISTA理解的情况下，naïve T蛋白在各部位遗传和核苷酸水容展现出为则会对T蛋白应答和蛋白变异诱因造成了更强的响应。VISTA等位基因缺少或用免疫阻断VISTA则会导致免疫免疫T蛋白显著扩增以及抗病毒性增加。不过，在上皮细胞条件下，VISTA在免疫免疫T蛋白上的理解增加，其限制 naïve T蛋白响应的能力则会消退。分析者们相信，这些见到确实，VISTA是naïve T蛋白一个独特的负性确保地应答。

Noelle大学教授暗示，VISTA可能是适度白血病和诱发性营养不良里面上皮细胞一个很多人注意的机理。就像其它负性确保地适度变异一的集，在白血病里面阻断VISTA可能则会减弱寄主造成了抗病毒免疫上皮细胞的能力。

事实上，现有，就有核酸VISTA的药器物进入诊断分析先决条件，如CA-170。

CA-170是一款丝氨酸核酸PD-L1和VISTA的低mg化学键结构双重拮抗病毒剂。根据其开发设计商之一Curis官网介绍，VISTA与PD-L1具有相似的结构，两者都是T蛋白新功能的有效抑制关键作用变异。先同一时间就有动器物分析确实，PD-1/PD-L1相互关键作用以及VISTA的共同阻断可缓解某些仿真里面的抗病毒自由基[2]。诊断同一时间数据资料辨识，CA-170在多种仿真里面展现出显露了相同PD-1或VISTA免疫的抗病毒关键作用，且流行病学分析确实其是确保的。

2翌年6日，Curis达成协议，其合作方Aurigene将资助并开展一项IIb/III期随机分析，在大约240可有非鳞状非小蛋白胃癌(nsNSCLC)病征里面评估CA-170共同放化疗的。往年，Aurigene曾在EMSO上刊登CA-170外科手术多种类型（仅限于nsNSCLC）病征的IIa期“稻草分析”的诊断数据资料。分析结果辨识，与各种PD -1/PD-L1免疫来得，CA-170在nsNSCLC病征里面辨识显露了较佳的确保性和理论上。数据资料支持CA-170不太可能已是nsNSCLC的外科手术选取。

除了化学键结构CA-170，Curis还在明年1翌年从ImmuNext公司获得了开发设计和实验性用以白血病外科手术的VISTA免疫的该公司亚洲地区权利，仅限于ImmuNext的领先化合器物CI-8993（先同一时间为JNJ-61610588）——一款处于诊断先决条件的VISTA哌。

CI-8993最初由ImmuNext和Janssen共同完成。2016年，Janssen启动时了CI-8993的诊断分析，在Ia期试验里面评估其外科手术晚期实体瘤的确保性、药代动力学和药效学。分析招募了12可有病征，其里面1可有病征显露现了与蛋白变异释放肉瘤之外的mg限制副关键作用。在此之后，Janssen选取中止分析，ImmuNext继续获得了对CI-8993的管理权。根据简介的协议，Curis计划案在2020年继续启动时CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被称为PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1同源器物），年所于2011年3翌年由Noelle大学教授制作团队见到。刊登于Journal of Experimental Medicine翌年刊上的专著概述，VISTA是负适度T蛋白自由基的一种新型免疫适度化学键，可能在诱发的发展以及白血病免疫监视里面起着着关键作用[3]。月7翌年，耶鲁大学陈列容大学教授制作团队在The Journal of Immunology翌年刊上刊登的一项分析称，他们见到了PD-1H（在此之后被得出结论也就是VISTA），且得出结论，PD-1H在豚鼠多种秘密组织（仅限于肝脏、心脏、人脑、胃、神经、甲状腺、腹腔等）里面以及造血蛋白表面广泛理解[4]。

此后，年初有与VISTA（PD-1H）之外的分析刊登。两三年同一时间，思坦维在开发设计PD-1免疫的同时重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫适度化学键，并启动时之外免疫的共同开发设计。然而，由于先同一时间一直未检验显露VISTA（PD-1H）的阴离子或应答，针对该机理的药器物共同开发设计工作受到了一定的不利于。不过，近两年，科学家们路透社了一些之外进展。可有如，2018年9翌年，来自R&D Systems公司的分析医护人员旋即路透社了VISTA（PD-1H）的阴离子——VSIG‐3，且得出结论VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA通路抑制关键作用有机体T蛋白新功能[5]。而2019年10翌年，来自BMS的制作团队在一篇Nature专著里面概述，VISTA（PD-1H）在酸性pH条件下（如微环境里面一的集）丝氨酸地参与和抑制关键作用T蛋白，而VISTA胞外域楔形的多个组氨酸(histidine)碱基应答其与粘附和共抑制关键作用应答（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素糖蛋白阴离子-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。分析还得出结论，在酸性环境下丝氨酸阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1相互关键作用的免疫所能在体内逆转VISTA应答的类固醇关键作用[6]。

除了这些见到，陈列容大学教授及其Andrea明年1翌年在PNAS翌年刊上刊登了一项最主要成果，概述了有机体VISTA(PD-1H)胞外域晶体结构（分辨率1.9 Å），并综合分析了VISTA(PD-1H)特征结构对其新功能的贡献，这些见到对以后的药器物共同开发设计具有最主要指导意义[7]。

总体来说，尽管不像PD-1一的集热门，但VISTA（PD-1H）应该则会更为受重视，且是一个有意思的机理。同一时间期分析辨识，核酸VISTA（PD-1H）的免疫结合位点各有不同可能则会带来完全相反的两种结果，一种是应答VISTA（PD-1H）抑制关键作用上皮细胞，另一种是抑制关键作用VISTA（PD-1H）应答上皮细胞。对VISTA（PD-1H）阴离子或应答的了解更为清晰将有利于原先的药器物共同开发设计。究竟该机理最后能不能酯类，要取决于能否挑选显露“合适的免疫”。尽管现有这一各个领域还有很多未知，但由于VISTA（PD-1H）免疫既有外科手术诱发性营养不良的潜力（多余：陈列容大学教授制作团队2019年12翌年刊登在Science Translational Medicine上的一篇分析见到，给皮肤病仿真豚鼠施打PD-1H激动性免疫后，豚鼠不仅发病时间延迟，指甲营养不良也此后缓和[8]），也有抗病毒的借此，因此，是一个很多人继续探索和跟进的机理。

之外专著：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

以下内容：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（来源不明：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（来源不明：Science）

3# 涎腺腺的集苞性癌里面cyclin+D1、p27、Ki67理解的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（来源不明：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（来源不明：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（来源不明：ImmuNext）

7# 陈列容制作团队连发两文路透社PD-1H类固醇关键作用通路在诱发病里面的关键作用