J Exp Med:揭示DNAH17错义突变导致体外尾部结构不稳定及弱体外症

根据世界卫生有一组织的标准，中前向文学运动的卵子多于32%即为很弱卵子病患者。文学运动技能偏极低的卵子难以穿过女性生殖道而与卵子相辅相成，从而造成生育力偏极低甚至不育。学术研究确实，很弱卵子病患者约占有男性不育的19% 。尽管许多考量（如生活形式、污染物、精索静脉曲张以及病菌等）才会造成很弱卵子病患者，但遗传考量也是极其重要的情况。卵子尾端部的核心构造又被称为轴丝，它是由9一组真核细胞二联体错综复杂两根机关真核细胞小分子形成的9+2构造，是卵子文学运动的构造基础性。每一组真核细胞二联体可分为A、B亚真核细胞，其中A亚真核细胞呈“O”字形，B亚真核细胞呈“C”字形，其前端的中间附着于A亚真核细胞上。根据两根机关真核细胞小分子所在的水平面把真核细胞二联体分成两部分，一部分有4一组真核细胞二连体，另一部分有3一组真核细胞二联体。在三一组真核细胞二联体中，其中间的被定义为1号真核细胞二联体，顺着B亚真核细胞前端的方向，依次为2-9号真核细胞二联体。A亚真核细胞上附着有内、外动力肩，这些肩是由重末端、中间末端和轻末端复合物都是由，其中重末端复合物（dynein axonemal hey chains）能够水解ATP，为卵子文学运动备有热量。2019年10同月28日，东亚科学技术大学史庆华博士团队在The Journal of Experimental Medicine上公开发表了题为A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia的论文。他们首次报道了DNAH17（dynein axonemal hey chains）纯合错义甲基化特异激起4-7号真核细胞二联体不稳定，并造成很弱卵子病患者。首先，史庆华课题一组注意到了一个伊朗近亲结婚家系由，该家系由共有3位男性不育患者，患者卵子数目和形态正常、但文学运动技能偏极低，展示出为很弱卵子病患者。利用发散荧光对患者的卵子尾端部构造进行观察，注意到其卵子尾端部段为构造正常，但主段和尾端段显现出极低人口比例的4-7号真核细胞二联体缺少。通过对该家系由成员的全外显子测序和Sanger测序等归纳，锁定DNAH17的纯合错义甲基化（c.G5408A，p.C1803Y）为该家系由很弱卵子病患者的潜在病原体甲基化。DNAH17复合物是位于轴丝外动力肩上的重末端复合物，能够水解ATP，从而为卵子文学运动备有热量。该学术研究检测了DNAH17复合物在有所不同有一组织中的表达和定位，注意到DNAH17特异性地表达于子宫中，且主要定位在卵子尾端部。为了明确他们注意到的DNAH17甲基化是否会造成卵子尾端部轴丝所致，史庆华博士团队利用CRISPR/Cas9技术制备了与患者甲基化有所不同的肠道模型。注意到Dnah17甲基化肠道也显现出与患者同样的卵子所致，即卵子文学运动技能显着下降，附睾尾端内卵子尾端部段为构造正常，但主段和尾端段显现出极低人口比例的4-7真核细胞二联体缺少，确实DNAH17的这种纯合错义甲基化其实会造成很弱卵子病患者。进一步的学术研究注意到，甲基化肠道子宫、附睾两头和附睾体中的卵子轴丝构造都未见所致，只有附睾尾端中的卵子才显现出4-7号真核细胞二联体的缺少， 查看4-7号真核细胞二联体的缺少不是由于卵子尾端部愈合过程中的真核细胞形成缺陷造成的。附睾尾端是卵子存储的场所，那么卵子尾端部4-7号真核细胞二联体的缺少其实由于附睾尾端部微环境或卵子在附睾内储藏时间长而造成的呢？为回答这些问题，作者将附睾体末端孕妇，使卵子不能转到附睾尾端。有趣的是，随孕妇时间延长，甲基化肠道附睾体中的卵子也显现出极低人口比例的尾端部段为和尾端段4-7号真核细胞二联体缺少，查看：不是由于附睾尾端部微环境而是由于卵子的长时间储藏造成了卵子尾端部段为和尾端段4-7号真核细胞二联体不稳定。该学术研究成果首次揭示动力肩复合物对维系卵子尾端部轴丝构造的稳定是必需的，也查看卵子尾端部9一组真核细胞二联体的构造、化学键都是由和性质可能有所不同。这些注意到不仅加深了对卵子尾端部轴丝构造的认识，也为这类很弱卵子病患者患者的诊断、研发重新治疗方法、以及以生育为目的的指导娶妻等备有了其实。原始出处：Zhang B#1, Ma H#2, Khan T#1, et al.A DNAH17 missense variant causes flagella destabilization and asthenozoospermia.J Exp Med. 2019 Oct 28. pii: jem.20182365. doi: 10.1084/jem.20182365. [Epub ahead of print]