第三军医大学Science医学：反驳同行癌症研究质疑

第三军医大学、宾夕法尼亚大学的研究人员在今年4月的《科学转化外科》（Science Translational Medicine）时尚杂志上刊发了一项研究成果，看出水溶性有实用价值推动肺癌扩散，这里的水溶性不存在于某一特定类型的降血糖抗生素里面。来自加拿大DNA泰克公司（Genentech）Matthew L. Albert等对这项研究的结果设想了一些质疑。在7月27日的Science Translational Medicine时尚杂志上，第三军医大学的郑宏庭（Hongting Zheng）研究员和余时渭（Shicang Yu）研究员，及宾夕法尼亚大学的Donna D. Zhang投书否认了Albert等人的质疑。在这篇否认发表文章里面，作者们写道他们在许多不同的全人类癌细胞亦同和移植了全人类细胞的转移果蝇模型里面研究了一些水溶性降糖药的现象。其里面的一些结果也与他们在一些样本里面的掩蔽结果相一致。在主编的简要与论文的摘要里面，提到了除了他们的这项研究，更进一步还有一些研究也断定了在具有健全和缺陷免疫亦同统的果蝇里面，水溶性有加速转移的潜在风险。主编的简要也强调了，“仍有待断定在果蝇模型里面掩蔽到的转移现象能否全人类患儿里面断言确”，他们的研究也提议需要在肺癌患儿，诸如肺癌的哮喘患儿亚群里面开展更年初的临床在此之前和临床研究以前提水溶性的安全性。“我们觉得有应该表述谨慎是因为研究结果的潜在相关性，它们一定会原则上于全人类患儿。显然哮喘有许多的治疗建议书，临床医生一定会在向肺癌的哮喘患儿开出水溶性降糖药的处方在此之前进行风险评估，考虑一些可获得的实验信息。”Albert等设想的第一个问题是“研究掩蔽到的生物现象是相当严重的，大多数的细胞亦同看出抗生素诱导的迁移偏离< 1个细胞/像场（图1A）。作者们表示如图所示，他们看出的是“每个视场的相对迁移细胞”而非绝对（或总）细胞数，表明了相比于未处理细胞，处理后迁移的细胞比值。因此，在“1个细胞/像场”里面归纳迁移，这种解读是错误的。就Albert等设想对“非细胞响应抗生素治疗而迁移”的担忧，作者们提到他们的一个审稿人做出了类似的评论。因此，他们评估了DPP-4i对一些非细胞，包括人肾近曲小管细胞（HK-2）和全人类包皮成纤维细胞(HFFs)的影响。沙格列汀（Saxagliptin）和西他列汀（sitagliptin）抑制了这些非癌性细胞亦同的迁移。在未来仍有待断定在非癌性细胞亦同HK2和HFF里面沙格列汀和西他列汀抑制细胞迁移的特异机制。另一个问题是研究采用的动物模型是否是正确的选择。作者们提到当在此之前有几种动物模型常用来研究转移。它们都具有固有的优点和缺陷；因此选择动物模型很大程度上取决于研究对象。利用具有免疫能力的果蝇作为宿主的同亦同模型，可帮助评估免疫亦同统对果蝇的影响，但不能充分描绘全人类的生物复杂性。因此，免疫缺陷果蝇成为了强大的工具，使得能够移植大多数的全人类癌细胞亦同或患儿来源的癌细胞，在不引起排斥的同时维持了患儿原发的特征。此外，作者们还提到他们的研究结果与DNA泰克公司以往的研究并不矛盾，后者证实抑制DPP-4通过调控CXCL10介导的淋巴细胞迁移提高了抗黑色素瘤免疫。有可能DPP-4i影响了细胞和免疫亦同统，在患儿里面的结局（对抗或促进扩散）将取决于许多复杂的因素。例如，Pech等更进一步报告的一项研究发现“DPP-4i沙格列汀加剧了转移性类癌患儿的状况，建议采用替代方法来治疗类癌或其他神经内分泌瘤的患儿。”因此，作者在新发表文章里面提到“未来将需要开展一些研究充分断定DPP-4i对细胞产生的影响，以年初评估给予肺癌患儿DPP-4i。”与作者们的结果相一致，还有一些研究看出表述DPP-4可抑制癌和大肠癌的迁移和侵袭。DPP-4降解了CXCL12，后者通过多种机制加速了转移。这些研究得出的DPP-4表述抑制转移的结论与作者抑制DPP-4加速转移的结论相一致。

原始记事Hui Wang1,*, Xiufei Liu1,*, Min Long1,*, Yi Huang2,*, Linlin Zhang1, Rui Zhang1, Yi Zheng1, Xiaoyu Liao1, Yuren Wang1, Qian Liao1, Wenjie Li1, Zili Tang3, Qiang Tong1, Xiaocui Wang1, Fang Fang1, Montserrat Rojo de la Vega4, Qin Ouyang5, Donna D. Zhang4,†, Shicang Yu6,† and Hongting Zheng1.NRF2 activation by antioxidant antidiabetic agents accelerates tumor metastasis.Science Translational Medicine 13 Apr 2016